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我所小分子-膜蛋白质互作界面和结构调控分析取得新进展

  近日,我所生物分子结构表征新方法创新特区研究组(18T5组)王方军研究员团队与中科院神经所竺淑佳研究员团队合作,在N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)-小分子配体相互作用机制分析方面取得新进展,相关结果作为Back CoverChemical Communications上发表。

  在生理条件下蛋白质中的?#34507;?#37240;一般带正电荷,与邻近氨基酸残基间的静电相互作用、氢键等是调节蛋白质结构和相互作用的关键因素之一。?#34507;?#37240;反应性与其所处微观环境密切相关,蛋白质结构和相互作用的变化直接影响相关区域?#34507;?#37240;的反应性。王方军等人在2016年提出了活性蛋白质复合物二甲基化共价标记策略,根据?#34507;?#37240;侧链氨基标?#20999;?#29575;实现了对?#34507;?#37240;反应性的定量分析,以及对?#34507;?#37240;近程微环境的动态监测(Anal. Chem.,2016)。该方法是一种分析蛋白质互作界面和结构变化的质谱新方法,与传统氢氘交换、羟基自由基氧化等质?#36861;?#27861;相比具有稳定?#38498;謾?#26631;?#20999;?#29575;和特异性高、数据处理简单等优点,可以应用于蛋白-蛋白、蛋白-小分子等生物分子互作界面和结构调节分析。

  在此工作的基础上,王方军等人进一步实现了基于定量?#34507;?#37240;反应性变化的蛋白受体结构调节机制质谱分析,对小分子配体托卡朋和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT),以及Ro25-6981,Gavestinel,UBP710和膜蛋白受体NMDARs的相互作用分子机制进行了?#20302;?#30740;究,证明了该方法不仅可以发?#20013;?#20998;子与蛋白质的直接作用区域,还可以监测蛋白质产生了构象变化的其它区域。NMDAR复合物是阿尔茨海默症、抑郁?#29123;?#30149;的潜在治疗靶点。解析小分子与膜蛋白受体的相互作用机制目前仍然面临巨大挑战,是小分子药物开发中的难点之一。该方法为研究小分子-膜蛋白受体分子识别和结构调节机制提供了一种?#34892;?#30340;质谱分析新方法,有望应用于靶向小分子药物的筛选、评估和优化。

  该工作也是献礼我所七十周年所庆文章之一。(文/图 周烨)

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